作者：李丹妮，劉靜，劉云鵬

單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

胃癌是我國高發(fā)腫瘤，早診率低，多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，藥物治療成為主要手段。傳統(tǒng)化療藥物的療效已趨平臺(tái)，進(jìn)一步研發(fā)新型分子靶向藥物成為提高療效的關(guān)鍵。從作用靶點(diǎn)上看，目前有成效的胃癌靶向治療仍集中在抗人表皮生長因子受體-2(HER2)和抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑逐漸嶄露頭角，在晚期胃癌解救治療中頗見成效。靶向其他通路的新藥也在研發(fā)中，部分展示出較好的前景。本文針對(duì)胃癌靶向治療現(xiàn)狀及近年來的研發(fā)進(jìn)展作一述評(píng)，并對(duì)未來的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。

1. 抗HER2通路

1.1曲妥珠單抗

1.1.1一線治療

2010年TOGA研究結(jié)果的公布開啟胃癌靶向治療時(shí)代，也奠定曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌一線治療中的地位。與標(biāo)準(zhǔn)化療(順鉑+氟尿嘧啶)比較，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可使總生存期(OS)延長(13.8個(gè)月vs 11.2個(gè)月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。除TOGA研究中應(yīng)用的順鉑+氟尿嘧啶方案外，后續(xù)的多項(xiàng)Ⅱ期研究探討其他化療方案與曲妥珠單抗配伍的療效顯示，曲妥珠單抗與其他替代方案如卡培他濱+奧沙利鉑、多西他賽+替吉奧(S-1)、多西他賽+奧沙利鉑+5-FU或順鉑+S-1等聯(lián)用，均可獲得與TOGA研究相似的OS。這些方案進(jìn)一步豐富曲妥珠單抗一線化療配伍的選擇。

1.1.2 跨線治療

鑒于曲妥珠單抗在一線治療中取得良好療效，且又是當(dāng)前胃癌中唯一有效的HER2抑制劑，為充分發(fā)揮其療效，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行曲妥珠單抗跨線應(yīng)用的探索。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的前瞻性研究探索一線應(yīng)用曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，二線更換化療方案并繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗的治療模式。與單純二線化療比較，繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗可使無進(jìn)展生存期(PFS)延長(3.1個(gè)月vs 2.0個(gè)月，P=0.008)，提示曲妥珠單抗跨線應(yīng)用似有潛在獲益。然而，該結(jié)果并未在后續(xù)研究中得到印證。2018年ASCO會(huì)議報(bào)告Ⅱ期WJOG7112G(T-ACT)研究結(jié)果，入組91例鉑類和氟尿嘧啶類聯(lián)合曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，二線隨機(jī)接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)比紫杉醇單藥治療，兩組PFS及OS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:3.68個(gè)月vs 3.19個(gè)月，P=0.33；OS:10.2個(gè)月vs 9.95個(gè)月，P=0.20)。后續(xù)探索性研究發(fā)現(xiàn)，約69%的患者在一線治療進(jìn)展后HER2擴(kuò)增缺失，可能是導(dǎo)致曲妥珠單抗跨線治療失敗的主要原因。這一結(jié)果提示，鑒于胃癌的高度異質(zhì)性以及HER2驅(qū)動(dòng)作用隨抗HER2治療的動(dòng)態(tài)演變，曲妥珠單抗的跨線治療尚不能“以不變應(yīng)萬變”，進(jìn)展后再次明確HER2狀態(tài)是篩選跨線治療潛在獲益人群的前提，為后續(xù)研究提供方向。

1.1.3 維持及圍手術(shù)期治療

曲妥珠單抗在胃癌治療的其他領(lǐng)域，如維持及圍手術(shù)期中的探索也緊隨其后?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，一線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，曲妥珠單抗單藥維持治療耐受性良好，中位OS可達(dá)16.4個(gè)月。多中心Ⅱ期臨床研究HERFLOT評(píng)價(jià)曲妥珠單抗在局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期治療中的療效和安全性，結(jié)果提示，術(shù)前4個(gè)周期曲妥珠單抗聯(lián)合DOF方案(多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)的病理完全緩解率可達(dá)20%以上，可能成為一種前景良好的新輔助治療模式。目前關(guān)于曲妥珠單抗在更多領(lǐng)域的研究均在進(jìn)行中，這些研究結(jié)果的逐一揭曉，將為胃癌抗HER2治療的全程管理提供更多理論依據(jù)。

1.2 其他抗HER2治療

除曲妥珠單抗之外，其他在HER2陽性乳腺癌治療中獲得成功的藥物在胃癌治療中均以失敗告終，包括拉帕替尼(二線TyTAN、一線LOGiC研究)、抗體-藥物偶聯(lián)物(TDM1；二線GATSBY研究)以及帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗(一線JACOB研究)。這些失敗的研究提示，同一信號(hào)通路在不同瘤種中的地位和作用可能不盡相同，HER2在胃癌中的高度異質(zhì)性以及表達(dá)模式隨治療的演變，均提示HER2通路可能并非胃癌的單一驅(qū)動(dòng)因素，相關(guān)耐藥機(jī)制有待基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)一步探索。

因此，胃癌的抗HER2研究雖不一而足，但曲妥珠單抗仍是唯一標(biāo)準(zhǔn)。未來靶向HER2通路的優(yōu)勢(shì)人群篩選以及新型抗HER2藥物(如ZW25、DS8021a和RC48-ADC)的出現(xiàn)是否能注入新的治療思路，值得期待。

2. 抗VEGF通路

VEGF通路是參與腫瘤血管生成的重要信號(hào)通路，胃癌的靶向治療針對(duì)這一通路也進(jìn)行諸多嘗試，從研究結(jié)果看，無論是單克隆抗體或是小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，一線治療均未獲得陽性結(jié)果，但在二線及解救治療中尚能帶來一定生存獲益。

2.1 單克隆抗體

2.1.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗作為首個(gè)研發(fā)上市的VEGF單克隆抗體，雖然在眾多實(shí)體腫瘤中獲得廣泛成功，但在胃癌中卻屢戰(zhàn)屢敗，無論是晚期一線的AVAGAST還是圍手術(shù)期的UK MRC ST03研究，均未見生存獲益。此外，小樣本研究結(jié)果顯示，腹腔局部注射貝伐珠單抗可有效控制惡性腹腔積液，是未來值得探索的給藥模式。鑒于國內(nèi)多個(gè)團(tuán)隊(duì)在控制胃癌惡性腹腔積液的探索與積累，筆者所在團(tuán)隊(duì)目前正在探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)胃癌惡性腹腔積液的療效，期待這種治療模式能為解決這一臨床難題提供有效治療手段。

2.1.2 雷莫盧單抗

雷莫盧單抗是靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR2)的單克隆抗體，在晚期胃癌二線治療中獲得可喜療效。REGARD和RAINBOW兩項(xiàng)研究相繼證實(shí)，無論單用或與紫杉醇聯(lián)合，雷莫蘆單抗在二線治療中均顯示出明顯生存獲益。目前，雷莫蘆單抗二線治療我國晚期胃癌的注冊(cè)研究RAINBOW-ASIA正在進(jìn)行，期待能顯示出與全球研究相似的生存獲益。此外，探索雷莫蘆單抗在二線治療中的其他應(yīng)用模式也在進(jìn)行中。如RAMIRIS研究比較FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)或紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的療效與安全性，日本的RINDBeRC研究探索雷莫蘆單抗是否可跨線應(yīng)用。期待這些研究結(jié)果可為進(jìn)一步拓寬雷莫盧單抗的適應(yīng)證提供依據(jù)。

與二線治療的喜人結(jié)果比較，雷莫蘆單抗在晚期一線的療效卻并不樂觀，Ⅱ期研究以失敗告終。2018年ASCO-GI公布的Ⅲ期RAINFALL研究比較順鉑+卡培他濱/5-FU聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療初治轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌(G/GEJ)患者，聯(lián)合組雖可延長中位PFS(5.7個(gè)月vs 5.4個(gè)月，HR=0.75，P=0.010 6)，但優(yōu)勢(shì)甚微，且OS并未達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)(P=0.68)。據(jù)此，與貝伐珠單抗類似，雷莫蘆單抗目前亦止步于初始治療之后，抗血管治療能否應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療仍需進(jìn)一步探索。

2.2 TKIs

在眾多抗血管生成的小分子TKIs中，我國原研新藥阿帕替尼脫穎而出。Ⅲ期研究證實(shí)，與安慰劑比較，阿帕替尼可延長三線及以上G/GEJ患者的生存時(shí)間?；诖?，2014年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)已批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期G/GEJ三線及以上治療。阿帕替尼也著力開展國際多中心研究，Ⅲ期ANGEL研究正在北美、歐洲和亞太地區(qū)進(jìn)行，以進(jìn)一步擴(kuò)大適用人群。阿帕替尼二線治療晚期胃癌的研究也層出不窮。2017年ESMO Asia報(bào)告的Ⅱ期臨床研究AHEAD-301比較阿帕替尼聯(lián)合多西他賽和多西他賽二線治療晚期胃癌的療效顯示，中位PFS、客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均有提高。阿帕替尼與其他化療藥物的聯(lián)合也在嘗試中，筆者所在中心正在進(jìn)行阿帕替尼聯(lián)合伊立替康二線治療晚期胃癌的研究，期待這些結(jié)果將為擴(kuò)展阿帕替尼適應(yīng)證提供依據(jù)，讓更多患者從中獲益。

除阿帕替尼之外，另一個(gè)小分子TKI呋喹替尼(fruquintinib)也在胃癌治療中進(jìn)行嘗試，2017年ASCO GI會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提示，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇單周療法二線治療晚期胃癌取得較好的初步結(jié)果。目前呋喹替尼治療晚期胃癌的全國多中心Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，期待后續(xù)研究結(jié)果的公布。

綜上所述，胃癌抗血管生成治療領(lǐng)域中，雷莫蘆單抗在二線治療和阿帕替尼在三線挽救治療中的價(jià)值得到肯定，兩者能否向前一線邁進(jìn)以及如何與其他藥物配伍，最大限度發(fā)揮抗血管治療的療效，需要未來更多的研究加以探索。

3. 靶向免疫檢查點(diǎn)通路

近來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究如火如荼，其中最具代表性的為程序性死亡受體-1(PD-1)單抗。PD-1單抗已在多種實(shí)體瘤中顯示良好療效，并相繼獲批適應(yīng)證。已有系列研究探討PD-1單抗在晚期胃癌中的療效，其用于解救治療已獲批適應(yīng)證。

3.1 解救治療

ATTRACTION-02研究是首個(gè)公布的Ⅲ期研究，入組493例二線及以上化療失敗的晚期G/GEJ患者，按2∶1分別接受納武利尤單抗(nivolumab)或安慰劑治療，與安慰劑比較，納武利尤單抗延長中位OS(5.3個(gè)月vs 4.1個(gè)月，P＜0.01)。無獨(dú)有偶，KEYNOTE-059研究(隊(duì)列1)入組259例經(jīng)二線及以上治療的晚期G/GEJ患者，帕博利珠單抗(pembrolizumab)單藥治療的中位PFS和OS分別為0個(gè)月和5.5個(gè)月?；谝陨蟽身?xiàng)研究結(jié)果，日本厚生勞動(dòng)省和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于三線以上晚期胃癌治療的適應(yīng)證。而帕博利珠單抗和另一個(gè)程序性死亡受體配體-1(PD-L1)單抗ave-lumab在2/3線人群中對(duì)比化療的研究卻均宣告失敗，提示在非優(yōu)勢(shì)人群中PD-1/PD-L1單抗并不優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，不應(yīng)在臨床研究之外盲目嘗試。

3.2 一線及圍手術(shù)期治療

繼解救治療之后，PD-1單抗在胃癌的一線及圍手術(shù)治療中也進(jìn)行嘗試，多為與化療聯(lián)合。如正在進(jìn)行的KEYNOTE-590研究比較帕博利珠單抗+化療和安慰劑+化療用于晚期G/GEJ一線治療的療效。其他類似一線研究還包括KEYNOTE-062、CHECKMATE-649和ATTRACTION-04等，ATTRAC-TION-05和KEYNOTE-585更是將免疫治療前移至圍手術(shù)期階段。期待這些免疫與化療聯(lián)合的治療模式能在更多領(lǐng)域結(jié)出碩果，使更多胃癌患者從免疫治療中獲益。

3.3 生物標(biāo)志物探索

與晚期腸癌類似，胃癌除微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)外，尚無確切的生物標(biāo)志物用來篩選免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)勢(shì)人群。來自韓國的回顧性研究結(jié)果提示，除MSI狀態(tài)之外，EB病毒(EBV)(+)、PD-L1(+)或腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高的患者療效較好。前瞻性KEYNOTE-012研究和KEYNOTE-059研究(隊(duì)列3)的結(jié)果也顯示，PD-L1陽性患者的有效性(KEYNOTE-012:ORR為22%；KEYNOTE-059:ORR為26%，DCR為36%)均高于PD-L1陰性患者。然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1陽性(≥1%)及陰性(＜1%)患者中位OS無明顯差異。這些數(shù)據(jù)提示，PD-L1表達(dá)狀態(tài)并非劃分人群的完美指標(biāo)。未來將不同療效預(yù)測(cè)指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用(如免疫評(píng)分和免疫簽名)，是轉(zhuǎn)化研究的努力方向。

綜上所述，胃癌并非免疫治療敏感癌種，未來的研究方向是人群篩選和聯(lián)合治療，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)瓶頸的突破。目前聯(lián)合治療的嘗試主要包括聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗血管制劑、化療、放療及其他免疫治療(如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)等，Ⅰ/Ⅱ期研究正如火如荼地開展。面對(duì)腫瘤異質(zhì)性高、免疫原性弱和免疫微環(huán)境復(fù)雜的胃癌，免疫聯(lián)合模式是否會(huì)“1+1＞2”，有待后續(xù)研究的不斷探索。

4. 靶向其他通路

盡管在胃癌中嘗試多種靶向治療，但Ⅲ期臨床研究結(jié)果多數(shù)為陰性，如PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑依維莫司(everolimus)、poly ADP-ribose polymerase(PARP)抑制劑和干細(xì)胞抑制劑BBI608等。肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體MET單克隆抗體雖遭遇失敗，但小分子TKIs在Ⅰ/Ⅱ期研究中顯示良好活性，Ⅲ期研究結(jié)果尚未公布。其他頗具前景的單克隆抗體，如靶向緊密連結(jié)蛋白通路CLDN18.2的IMAB362在2016年ASCO年會(huì)公布Ⅱ期FAST研究結(jié)果，OS和PFS均延長，Ⅲ期GLOW研究已經(jīng)啟動(dòng)，結(jié)果令人期待。

綜上所述，胃癌的靶向治療仍在探索中，未來的研究熱點(diǎn)可能包括:繼續(xù)尋找優(yōu)勢(shì)通路和靶點(diǎn)；優(yōu)化靶向與化療配伍方案；針對(duì)抗PD-1/PD-L1治療為首的免疫靶向治療，根據(jù)生物標(biāo)志物建立預(yù)測(cè)模型，富集優(yōu)勢(shì)人群，則是未來研究的重中之重。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，道雖阻，行將至。

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